о товаре:
– rituximab). Состав
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: ритуксимаб – 10,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 7,35 мг,
полисорбат-80 – 0,70 мг, натрия хлорид – 9,00 мг, хлористоводородная
кислота – до рН 6,5, вода
для инъекций – до 1 мл. Экспресси- рованный на клетке СD20 после связывания с антителом не
интернализует- ся и перестает поступать с клеточной мембраны во
внеклеточное
пространство. Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство – антитела моноклональные. Международное непатентованное название(МНН)
Ритуксимаб (лат. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного
антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Число В-клеток в периферической крови после первого введения
препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с
гематологическими
злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных
значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако
продолжительность периода
восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим
полиангиитом снижение числа CD19-положительных B-клеток до уровня менее
10 клеток/мкл
происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства
пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Возможные
механизмы клеточного
лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность,
антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает
чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к
цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in
vitro. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует
иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Торговое наименование
Ацеллбия. Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Фармакодинамика
Активным компонентом препарата Ацеллбия является ритуксимаб -
химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфиче- ски
связывается с
трансмембранным антигеном CD20. Исходный уровень
CD19-положительных клеток и размер
опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в
дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Медиана терминального периода
полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Антимышиные антитела у обследованных больных не
выявлены. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и
после коррекции
размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с
неходжкинской лимфомой. Этот антиген расположен на
пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых
гемопоэтических клетках,
про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других
тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных
неходжкинских лимфомах. Показатель CL2 выше у
пациентов с
более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером
опухолевого очага. Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с
неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении
ритуксимаба в виде
монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP
(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический
клиренс (CL1),
специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или
опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют
0,14 л/день, 0,59
л/день и 2,7 л, соответственно. Средняя максимальная концентрация (Cmax) возрастает после каждой
инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой
инфузии - 486 мкг/мл,
а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная
концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным
числом CD19-положительных
В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в
зависимости от
вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую
вариабельность. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины
площади поверхности тела
(1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и
19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее
состояние по шкале
ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на
фармакокинетику ритуксимаба. Следы ритуксимаба можно
обнаружить в
организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Медиана равновесной
концентрации
препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С
и D (классификация IWF), чем с подтипом А. При эффективном лечении
медиана равновесной концентрации препарата выше. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в
комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и
при
монотерапии. По данным собственного сравнительного изучения фармакокинетики
ритуксимаба у больных неходжкинской лимфомой низкой степени
злокачественности, показатель
площади под кривой «концентрация-время» в группе препарата Ацеллбия
составил 16170,57 (мкг/мл). ч, при использовании препарата Мабтера –
17608,42
(мкг/мл). ч, клиренс ритуксимаба – 43,87 мл/(ч. кг) и 43,17 мл/(ч. кг)
соответственно. Максимальная концентрация Cmax препарата Ацеллбия
равнялась 172,19
мкг/мл, а время ее достижения Tmax – 31,17 ч, в группе препарата
Мабтера аналогичные показатели составили 190,68 мкг/мл и 37,47 часов
соответственно. Период полувыведения (T1/2) составил в группе препарата Ацеллбия
49,60 ч, в группе препарата Мабтера 48,95 ч. Отношение средних
геометрических AUC0-168
препарата Ацеллбия и препарата Мабтера составило 80,13 – 118,18%,
отношение средних геометрических Cmax препарата Ацеллбия и препарата
Мабтера - 81,82
-115,82%, что свидетельствует об эквивалентности фармакокинетических
свойств препаратов Ацеллбия и Мабтера при внутривенном введении
пациентам. Хронический лимфолейкоз
Средняя максимальная концентрация (Cmax) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех
инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 – 23
дня, средний
клиренс – 0.313 л/сутки и объем распределения – 4.5 л. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на
площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин,
коррекции дозы ритуксимаба
не требуется. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью:
фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной
недостаточностью отсутствуют. Показания к применению
Неходжкинская лимфома
• Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная
неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или
фолликулярная. • Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов. • Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию. • CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Хронический лимфолейкоз
• Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию. • Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
• Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом
(гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с
глюкокортикостероидами. Противопоказания
• Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия или к белкам мыши. • Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). • Беременность и период грудного вскармливания. • Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации
Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном
артрите. С осторожностью
Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация
легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25. 109/л или
высокая
опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5. 109/л), тромбоцито-
пения (менее 75. 109/л); хронические инфекции. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у
новорожденных при назначении препарата Ацеллбия женщинам во время
беременности не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во
время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и
лимфоцитопения. В
связи с этим препарат Ацеллбия не следует назначать беременным
женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают
потенциальный риск. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения
препаратом Ацеллбия женщины детородного возраста должны использовать
эффективные методы
контрацепции. Неизвестно, выделяется ли препарат Ацеллбия с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери,
выделяются с
грудным молоком, препарат Ацеллбия не следует применять в период
грудного вскармливания. Способ применения и дозы
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата Ацеллбия набирают в асептических
условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном
флаконе (пакете)
с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором
декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для
перемешивания аккуратно
переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед
введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних
примесей или
изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования. Так как препарат Ацеллбия не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в
течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при
температуре от 2
до 8° С. Приготовленный раствор препарата Ацеллбия вводят только
внутривенно, капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат
внутривенно струйно или болюсно
нельзя. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в
дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до
максимальной скорости 400
мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и
увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400
мг/ч. Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу Ацеллбии не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия
вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы
химиотерапевтических препаратов
проводят в соответствии со стандартными рекомендациями. Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить
премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол;
антигистаминный препарат,
например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации
с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав
премедикации также
входят глюкокортикостероиды. Первоначальная терапия:
· монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;
· в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый
день цикла химиотерапии после внутривенного введения
глюкокортикостероида в качестве
компонента терапии, в течение:
o 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
o 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
o 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб,
циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае
достижения полной ремиссии после 4
цикла возможно ограничиться 6 циклами;
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на
первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):
У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2
лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания
терапию
ритуксимабом следует прекратить;
При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3
месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования
заболевания терапию
препаратом Ацеллбия следует прекратить. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить
премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол;
антигистаминный препарат,
например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации
с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав
премедикации также
входят глюкокортикостероиды. В комбинации с химиотерапией по схеме
СНОР: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после
внутривенного введения
глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР
(циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения
препарата Ацеллбия. Хронический лимфолейкоз
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить
премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол;
антигистаминный препарат,
например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в
комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав
премедикации также
входят глюкокортикостероиды. В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших
стандартную терапию, и при рецидивирующем/ химиоустойчивом
лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый
день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого
последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения
препарата Ацеллбия. Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли
рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и
введение урикостатиков за 48
часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и
уровнем лимфоцитов > 25. 109/л рекомендуется внутривенное введение
преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии
ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций
и/или синдрома
высвобождения цитокинов. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить
премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол;
антигистаминный препарат,
например, дифенгидрамин). Рекомендуемый режим дозирования:
Терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2
недель до первой инфузии препарата Ацеллбия или непосредственно в день
первой инфузии
препарата Ацеллбия: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день
продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1
мг/кг/день (но не
более 80 мг/день) c постепенным снижением дозы последнего до полной
отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической
ситуацией). Терапия
пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и
после завершения применения препарата Ацеллбия;
• Ацеллбия - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Во время и после завершения терапии препаратом Ацеллбия у пациентов
с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопи-
ческим
полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной
пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci). Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. Побочное действие
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии:
очень часто. 10%, часто. 1% - < 10%, нечасто. 0.1% - < 1%. Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени
злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия. Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после
монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом. Инфекционные и
паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные
инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис,
опоясывающий герпес*,
инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые
инфекции, инфекции неизвестной этиологии. Нарушения со стороны крови и
лимфатической
системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто -
тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение
свертываемости крови, транзиторная
парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и
средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные
заболевания, одышка, боли
в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких,
облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – ангионевротический отек; часто – реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто –
гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица,
повышение активности ЛДГ,
гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто –
головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто – боли в очагах опухоли,
гриппоподобный
синдром, приливы, слабость; нечасто – боли в месте инъекции. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто –
тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита,
дисфагия, стоматит, запор,
боли в животе, першение в горле; нечасто – увеличение живота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение
артериального давления, повышение артериального давления,
ортостатическая гипотензия,
тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*,
кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная
недостаточность*, желудочковая и
наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*,
стенокардия*. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение,
парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение,
вазодилатация; нечасто -
извращение вкуса. Нарушения психики: нечасто – нервозность, депрессия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто
- миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области
шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд,
сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость,
алопеция*. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG). * - частота указана только для побочных реакций ?3 степени тяжести в
соответствии с критериями токсичности Национального института рака
(NCI-СТС). Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (
R
-
CHOP
,
R
-
CVP
,
R
-
FC
) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые
наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с
более высокой
частотой. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – бронхит;
часто – острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита
B и первичная
инфекция). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто -
нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто –
панцитопения,
гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция;
часто – кожные заболевания. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – утомляемость, озноб. * - частота указана на основании наблюдений при терапии
рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме
R-FC. **длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после
завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у
пациентов с
рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом. Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии
ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контроль-
ной группой:
гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих
путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов,
стафилококковая
септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная
недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т. ч. тромбоз глубоких вен
конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции
выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего
самочувствия, падение,
бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного
диабета. Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по
схеме MCP не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP
или FC в
соответствующих популяциях. Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель
)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие
инфузионные реакции, наиболее часто – при первых инфузиях. Инфузионные
реакции включают озноб,
дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение
артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения
языка или отек гортани
(ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли,
головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома
лизиса опухоли. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R
-
CVP
при неходжкинской лимфоме;
R
-
CHOP
при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R
-
FC
при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в
течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла
химиотерапии у
12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым
последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных
реакций уменьшилась до
менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при
монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение
артериального давления,
тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях –
инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую
тромбоцитопению. Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и
снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа
пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без
уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3%
пациентов. Тяжелые
инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9%
пациентов. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты
инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось
увеличения случаев
инфекционных осложнений при поддерживающей терапии
продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой
лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской
лимфомой после
прогрессирования заболевания и повторного лечения. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R
-
CVP
при неходжкинской лимфоме;
R
-
CHOP
при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R
-
FC
при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения
частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних
дыхательных путей
(12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3%
пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни
инфекции не
зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной
нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций
2-4 степени тяжести
в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4
степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР, за счет
более высокой частоты
локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической
инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-СНОР, чем в группе
СНОР и составила 4,5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В
(реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести
в группе R-FC составила
2%
Со стороны системы крови
Монотерапия ритуксимабом (в течении 4 недель
)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7%
больных, тяжелая нейтропения – у 4,2% больных и анемия тяжелой степени
тяжести (3 и 4
степень тяжести) - у 1,1% больных. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а
нейтропе- ния (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших
ритуксимаб. Частота
возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и
составила <1%. Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по
восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии
ритуксимабом
потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток
до нормального уровня. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R
-
CVP
при неходжкинской лимфоме;
R
-
CHOP
при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R
-
FC
при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб
в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести
отмечались чаще по
сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота
тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у
пациентов,
получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе
R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном
хроническом
лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов,
получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением
частоты инфекций и
инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У
пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим
лимфолейкозом после
проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения
характеризовалась длительным течением и более поздними сроками
манифестации. Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой
разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В
группе R-FC при
первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени
тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени
тяжести – у 7%
пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом
лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов,
тромбоцитопения 3 и 4
степени тяжести – у 11% пациентов. Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель
)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у
18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение артериального
давления. В
единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4
степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию)
и стенокардия. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была
сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1%
больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат
(мерцательная аритмия у
1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у
<1%, ишемия миокарда у <1%). Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R
-
CVP
при неходжкинской лимфоме;
R
-
CHOP
при диффузной В-крупноклеточной
неходжкинской лимфоме;
R
-
FC
при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным
образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание
предсердий), в
группе R-СНОР была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались
либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими
предрасполагающими
состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или
сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и
СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических
нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную
недостаточность,
заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести
была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в
группе R-FC),
так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического
лимфолейкоза (4% в группе R-FC). Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R
-
CVP
при неходжкинской лимфоме;
R
-
CHOP
при диффузной В-крупноклеточной
неходжкинской лимфоме;
R
-
FC
при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами
риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в
ходе первого цикла
терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения
мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между
группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была
низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в
группе R-FC), так и
при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического
лимфолейкоза (3% в группе R-FC). Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы
нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не
получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана концентрации IgG
последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время
как медиана
концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У
60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, концентрация IgG
оставалась ниже
нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года
концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов. Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель
)
Пожилой возраст (?65 лет): частота и степень тяжести всех
нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не
отличается от таковой у
более молодых пациентов. Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а
также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического
лимфолейкоза частота
побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и
лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми
пациентами. Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см):
повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести. Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций
не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии. Опыт применения ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при
применении ритуксимаба с частотой ?10% (очень часто) в сравнении с
частотой нежелательных
явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная
замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного
клинического решения). Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее
часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции
мочевыводящих путей,
опоясывающий герпес – 61.6% (в группе сравнения – 46.9%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – 18.2% (в
группе сравнения – 20.4%), диарея – 17.2% (в группе сравнения – 12.2%). Нарушения со
стороны нервной системы: головная боль – 17.2% (в группе сравнения –
19.4%). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
мышечные спазмы – 17.2% (в группе сравнения –15.3%), артралгия – 13.1%
(в группе сравнения –
9.2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия – 16.2%
(в группе сравнения – 20.4%), лейкопения – 10.1% (в группе сравнения –
26.5%). Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические
отеки – 16.2% (в группе сравнения – 6.1%), слабость – 13.1% (в группе
сравнения – 21.4%). Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая
наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов,
покраснение, раздражение
горла, тремор – 12.1% (в группе сравнения – 11.2%). Нарушения психики: бессонница – 14.1% (в группе сравнения – 12.2%). Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности
аланинаминотрансферазы –
13.1% (в группе сравнения – 15.3%). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и
средостения: кашель – 13.1% (в группе сравнения – 11.2%), носовое
кровотечение 11.1% (в
группе сравнения – 6.1%), диспноэ – 10.1% (в группе сравнения –
11.2%). Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления – 12.1% (в группе сравнения – 5.1%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь – 10.1% (в группе сравнения – 17.3%). Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время
инфузии ритуксимаба или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени
тяжести. Наиболее
часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение,
раздражение горла и тремор. Применение ритуксимаба в комбинации с
внутривенными
глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных
нежелательных явлений. Инфекции. Общая частота инфекций при применении ритуксимаба
составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой
или средней степени
тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей,
инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных
инфекций при
применении ритуксимаба составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди
серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о
пневмонии (4%). Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных
заболеваний при применении ритуксимаба соответствует показателям в
популяции и
составляет 2.05 на 100 пациенто-лет. Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение
концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM
на 6 месяц
терапии в группе ритуксимаба составила 27%, 58% и 51%,
соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У
пациентов с низкими
концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей
частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. Нейтропения 3 и 4
степени тяжести
наблюдалась у 24% пациентов в группе ритуксимаба и у 23% пациентов в
группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при.
марка: Биокад ЗАО
цена: 48398 руб
СМОТРИТЕ: ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
заказать Ацеллбия 10мг/мл 50мл №1 флакон за 48398р онлайн
|